近期，山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）党宁宁团队在国际高水平顶刊《美国国家科学院院刊》（PNAS，中科院1区TOP期刊）上，发表题为“Neddylation modification stabilizes LC3B by antagonizing its ubiquitin-mediated degradation and promoting autophagy in skin”的研究论著。该研究在国际上首次揭示自噬关键蛋白LC3B存在一种新的翻译后修饰-Neddylation修饰，由E2结合酶UBE2M介导。
研究表明，UBE2M介导的LC3B Neddylation修饰有望成为对抗皮肤衰老及相关疾病的潜在靶点，为衰老机制的研究及相关干预提供了新思路。山东省立医院为论著的第一及通讯作者单位，山东大学博士研究生徐琳琳为第一作者，山东第一医科大学临床与基础医学院黄淑红为共同通讯作者，山东省立医院皮肤科党宁宁为通讯作者。
LC3B在UBE2M的介导下发生Neddylation修饰，且LC3B的正常核质穿梭和脂化能力是其发生Neddylation修饰的基础。
据了解，皮肤衰老是一种由内外因素协同作用引发的生物学过程，表现为皮肤组织学结构改变、生理功能衰退及特征性外观变化。尽管目前对皮肤衰老的分子调控网络尚未完全解析，但已有研究表明衰老与自噬功能紊乱相关。新近研究揭示拟素化（Neddylation）修饰与部分衰老相关疾病有关，对自噬活动也具有调控作用，但具体机制尚不明确。
在本研究中，作者发现衰老小鼠皮肤中自噬相关蛋白LC3B表达异常，同时Neddylation修饰的E2酶UBE2M蛋白水平降低。Ube2m基因敲除小鼠皮肤具有明显的衰老表型，并伴有自噬功能紊乱。进一步研究发现，LC3B可在UBE2M的作用下发生Neddylation修饰， CUL2-RBX1和CUL4B-RBX1是催化该修饰的E3连接酶。LC3B的K42位点被确定为其主要的Neddylation修饰位点，且LC3B正常的核质穿梭与脂化是其发生Neddylation修饰的前提条件。机制研究显示，LC3B的Neddylation修饰能够拮抗其泛素化修饰，抑制其泛素-蛋白酶体降解，从而稳定细胞自噬功能。最后研究发现，在小鼠皮肤和人角质形成细胞中敲低UBE2M所引起的衰老表型，可通过回补LC3B得到明显缓解。
Neddylation修饰通过拮抗LC3B的泛素化降解而稳定LC3B，维持皮肤中的自噬流。
综上所述，本研究揭示了LC3B是Neddylation修饰的新型底物蛋白，并阐明该修饰在维持LC3B稳定性和调控衰老相关自噬功能中的关键作用，为衰老机制的研究及相关干预提供了新思路。该项研究得到国家自然科学基金和山东省自然科学基金的资助。
据悉，《美国国家科学院院刊》（PNAS）是美国国家科学院（NAS）主办的综合性学术期刊，创刊于1914年，以周刊形式发行，涵盖多学科领域的研究成果，是全球科研领域最具影响力的期刊之一，也是全球被引用次数最多的综合类期刊之一。期刊内容覆盖生物学、物理学、化学、地球科学及社会科学等多个学科，为跨学科研究提供了重要平台。
（大众新闻记者 黄鑫 通讯员 卢骁）
